2024-06-17 17:05:55|网友 |来源：互联网整理
ThLT1手机的质量整体上是可靠的。
这款手机在设计和制造过程中注重了用户体验和耐用性，采用了较好的材料和工艺，以确保手机的质量和性能。
首先，ThLT1在硬件配置上表现出色。
它搭载了高性能的处理器和充足的运存，使得手机在运行各类应用和游戏时能够保持流畅，不会出现卡顿或延迟的情况。
此外，它还具备较大的存储空间，可以满足用户存储大量数据和文件的需求。
其次，ThLT1在屏幕显示方面也有很好的表现。
它采用了高清屏幕，色彩鲜艳、对比度高，使得用户在观看视频、浏览图片或玩游戏时能够获得更好的视觉体验。
同时，屏幕的反应速度也很快，触摸操作灵敏，提升了用户的使用体验。
此外，ThLT1在拍照方面也有不俗的表现。
它配备了高质量的摄像头，支持多种拍照模式和功能，可以满足用户在不同场景下的拍摄需求。
摄像头的成像效果清晰、细节丰富，能够捕捉到更多美好瞬间。
然而，虽然ThLT1在硬件和性能上表现出色，但用户在购买前还是应该注意一些细节。
例如，手机的电池续航能力、信号接收能力等方面也是评判手机质量的重要指标。
此外，用户还可以参考其他用户的评价和使用经验，以便更全面地了解手机的质量和性能。
综上所述，ThLT1手机在硬件配置、屏幕显示和拍照能力等方面都有不错的表现，整体质量可靠。
然而，用户在购买前还是应该了解手机的各项性能指标和用户评价，以便做出明智的购买决策。
视频介绍
我们猜测RPL是前述多种因素相互作用的结果。
至少50%做过全面检查的患者仍然找不出无法怀孕的原因。
还需要更加深入地了解所有可能的病因，而本研究旨在使用多种方法整合相关的信息。
本综述集中在以下几个方面：免疫应答的作用、感染因素、生长因素和维生素D，我们也评估蛋白组学和microRNA（miRNA）分析在RPL发病机制中的作用。
蛋白血学是发现蛋白表达的改变和参与疾病发生的蛋白的有效工具。
在之前的研究中，我们应用了二维胶基蛋白组学方法首次在RPL患者的卵泡液中发现了RPL相关蛋白。
我们的结果提示凝血因子（纤维蛋白原γ和抗凝血酶）在维持正常妊娠中发挥重要作用。
为了做一个比较蛋白组学研究，我们在随后的研究中分析了正常人和RPL患者的血样本，结果显示内α胰蛋白酶抑制剂重链家族成员4的表达是一个有价值的生物标志物。
在近期的一项研究中，Pan等人分析了正常人和RPL患者的胎盘样本，发现了314种不同表达的蛋白。
这些蛋白都在胚胎的生长中发挥重要作用。
而一项网络分析显示，血管紧张素能够通过肾素-血管紧张素系统影响胚胎发育。
此外，分裂活化的蛋白激酶14（mitogen-activated protein kinase14，MAPK14）参与了MAPK信号通路，进一步介导胚胎应答和凋亡。
凝血酶原（F2）缺陷是易栓症的病因，而易栓症可以引起RPL。
其他相关蛋白还有核纤素蛋白B1（参与鼠的发育和细胞核完整性）、核自身抗原性精子蛋白（牛胚泡期着床前发育是必需的），以及分泌性蛋白酸性和富含胱氨酸（secreted protein acidic and rich in cysteine，SPARC）等。
SPARC是一种基质细胞糖蛋白，能够通过促进骨形态蛋白2(expression of bone morphogenetic protein 2，BMP2)的表达促进心肌细胞分化，是心肌细胞上调NKX2.5表达（由BMP2介导）的必需辅助因子。
顶内胚层分泌的S100A4是一种钙结合蛋白，属于EF手家族。
体外研究已经发现它能够通过增加NKX2.5, mef2C, 和mhcα的表达影响早期心肌细胞的分化和增殖。
真菌转录输出复合体(transcription-export，TREX)通过整合RNA加工因子和核RNA输出因子促进基因表达，使RNA聚合酶II延长。
TREX由THO亚复合体（含Hpr1p, Tho2p, Mft1p）和Thp2p蛋白组成。
试验胚胎学动物中Hpr1p上的功能性线性均质为Thoc1, Hpr1p, 或p84。
硫氧还蛋白是小的氧化还原蛋白，能够调节核因子(NF)-κB和活化体蛋白1的活性，介导过氧化酶的抗氧化特性，参与早期的胚胎形成。
纤连蛋白和玻连蛋白是细胞外基质蛋白组分，通过与整合素α5和整合素α相互作用促进人类胚胎干细胞向内胚层分化。
试验胚胎学和试验胚胎研究都参与研究遗传基因表达和通过特定机制（不改变DNA序列）来改变细胞表型。
DNA甲基化是其中一种主要的试验胚胎学修饰，在胚胎着床和发育过程中发挥重要作用。
异常DNA甲基化与流产、先兆子痫、胚胎发育异常和出生异常相关。
从RPL患者上找到的539个分化甲基化区域(differential methylation regions，DMRs)中，CAMP应答性元件结合蛋白(CAMP -responsive element binding protein 5，CREB5) 通过低甲基化将p53和SP转录因子招募到CREB5 DMR上，进而增加CREB5表达。
CREB5低甲基化所致DMR，随后增加CREB5表达。
值得注意的是，降低CREB5引起肿瘤坏死因子(TNF)-α水平增高，IL-10水平下降，并增强单核细胞表达NF-κB和p-NF-κB，从而引起免疫抑制。
此外，CREB5甲基化和表达受到IL-6水平的调节。
CREB5在RPL的发病中也发挥关键作用。
FOXP3，特异性表达在CD4+ CD25+ T细胞上，是一种人类转录调节因子，FOXP3基因表达高水平是Treg细胞发育和行使功能的关键。
文献报道，RPL患者的FOXP3增强子甲基化水平高于对照组，而RPL组的FOXP3蛋白水平低于对照组。
FOXP3对Treg细胞分化的作用是免疫耐受失败和继之出现RPL的可能病因。
因为参与到各个生理阶段以确保哺乳动物的成功生殖的基因有很多，突变可能是RPL致病的分子因素。
Quintero-Ronderos等人报道，22个基因的27个编码变异可能与引起RPL的表现型相关。
这27个编码突变和参与细胞粘附、子宫内膜滋养细胞相互作用(TRO, CDH11, 和CDH1)、凝血(THBD, F5, and FGA)、细胞外基质重建 (MMP10, MMP9, COL6A3, ADAMTS1,和TNC)、血管生成(FLT1和EPAS1)、细胞增殖、分化、迁移、凋亡 (LIFR, FGFR2, 和BMP7)、代谢(AMN)、免疫功能调节 (IDO2, CR1,TLR3, 和TRAF3IP1)和甾体核受体活化(nuclear receptor activation，NCOA1) 的生物进程相关。
一氧化氮是一种短暂性亲脂气体分子，对生殖调节有多种生理调节功能。
它在输卵管功能、滋养层侵入、滋养层分化、滋养层植入、排卵、胎儿-母亲循环系统建立和子宫血流调节中发挥重要作用。
Shin等人报道，eNOS 因子多态性、内含子4,-786T>C和894G>T不同程度的串联重复与RPL风险相关。
Azani等人报道， eNOS-786C-4a-894G单倍体和-786 T>C多态性与RPL高危相关。
通过二代测序，Ryu等人发现，联合停止-获得多态性OR4C16G>A和A-A (TAS2R46和OR4C16)单倍体与RPL患病率强相关。
胚胎表达父方抗原，而这对母亲来说是异物，因此胚胎可看作异基因移植物。
因此，妊娠女性的免疫应答在维持妊娠中发挥重要作用。
RPL的免疫应答主要分为免疫抑制和免疫耐受。
表达在胎儿和胎盘组织表面的抗原可能诱导母亲产生异体自身免疫应答，同时还有能够继续保持正常妊娠的特定免疫机制。
Th1和Th2细胞在免疫应答中发挥重要作用，尤其是在免疫排斥和免疫耐受中。
根据以往的报道，Th1/Th2细胞比值的正常范围应小于10.3。
而且，Th2细胞为主对维持正常妊娠很重要。
Ota等人发现维生素D缺乏通过增强细胞免疫和自身免疫，从而增加RPL的风险。
维生素D缺乏增加CD19+ B细胞、CD56+ NK细胞、Th1/Th2比值、NK细胞的细胞毒性作用，并增加外周血中各种自身抗体。
Wegmann 提出一种免疫滋养理论。
该理论认为，母亲细胞能够产生了一些细胞因子，这些细胞因子识别胎儿抗原，促进滋养层细胞的增殖，从而帮助维持妊娠。
Li 等人报道，NK细胞上的T细胞免疫球蛋白(I型膜蛋白)和含黏膜蛋白3 (Tim-3)介导的信号传导有重要的保护作用。
妊娠前3个月，与Tim-3− NK 相比，Tim-3+ pNK细胞的数量(外周NK细胞) 暂时性增加。
Tim-3+ NK细胞在妊娠早期通过产生更高水平的抗炎细胞因子（如TGF-β1, IL-10, IL-4）和降低促炎症细胞因子（如TNF-α）来发挥免疫抑制作用。
NK细胞上的Tim-3受到它的配体galectin-9的刺激，通过激酶(c-Jun N-端激酶 [JNK] 和蛋白激酶B) 激活信号通路。
NK细胞表面大量的Tim-3通过IL-4信号传导因子和转录因子6活化因子或孕酮信号通路而增强。
此外，阻断Tim-3会破坏免疫耐受，诱导妊娠失败（图1）。
人羊膜上皮细胞通过降低TGF-β的生成和调节T细胞分泌干扰素和IL-17，在免疫应答中发挥强大的调节作用。
对于自身免疫性糖尿病，普遍认为胰腺中炎症性β细胞的破坏是因为有自身反应性T细胞的参与。
胰岛的慢性在疾病的发生中发挥重要作用，而免疫应答是内皮活化和动脉粥样硬化斑块发生机制的基石。
这点在炎症标志物水平和糖尿病患者循环事件风险的相关性中得到阐述。
已知自身免疫抗体和代谢异常会激发RPL。
有种缓慢进展的2型糖尿病，即成人隐匿性自身免疫性糖尿病，在诊断2型糖尿病的患者中所占的比例约为10-15%。
小型研究发现，LADA 患者CD4 T细胞、T-reg细胞和NK细胞异常的DNA甲基化引起胰腺β细胞功能丧失，而这种异常的葡萄糖代谢最后对妊娠产生不良影响。
谷氨酸脱羧酶(glutamic acid decarboxylase，GAD)抗体是1型糖尿病早期的免疫标志物。
在妊娠期，常规检查GAD抗体有助改善葡萄糖代谢和妊娠结局。
TNF-α之前被称为cachectin，编码在6号染色体，是一种Th1分泌的促炎症细胞因子。
TNF-α是HLA系统20个基因中的一种，位于染色体6p21.3;它的跨度约3kb，有4个外显子。
超过80%的分泌蛋白都是由最后的外显子编码的。
妊娠女性TNF-α主要由巨噬细胞产生，而TNF-α参与胎盘的信号传导通路。
TNF-α结合到它的同源受体TNF-R1以释放死亡域的静默子，并与受体（含适应体蛋白TNF受体相关因子2、带死亡域的fas相关蛋白、1型TNF受体相关DEATH域蛋白和受体相互作用蛋白）形成复合物。
这些适应体蛋白随后招募linchpin通路特异性酶 (如IκB激酶β和caspase-8) 到TNF-R1复合物 ，它们在那里活化并促发下游事件，随后引起凋亡、JNK, 和NF-κB的活化。
妊娠时，免疫系统在并发症的发生和维持正常妊娠进程中都发挥重要作用。
妊娠能够成功有赖Th1、Th2、Th17的细胞因子平衡和T-reg细胞功能正常。
据报道，TNF-α上调单核细胞的程序性坏死-1 (PD-1)的水平，后者结合到PD-L，促进单核细胞生成IL-10 ，而IL-10能够抑制CD4 T细胞的扩增。
除了降低IL-10水平，TNF-α在整个妊娠期都增高，与早产、流产、先兆子痫及死胎相关。
TNF-α在妊娠结局调节胎盘形成和随后着床的炎症机制中发挥重要作用。
TNF-α由固有免疫细胞和胎盘细胞分泌。
Th1 (主要TNF-α和Th17) 和Th2细胞因子(如IL-10)之间的恰当平衡对获得良好的妊娠预后至关重要。
相反，可能因为Th1依赖的因子（特别是TNF-α）发生一些产科疾病，尤其是RPL。
TNF-α为靶向的治疗因此成为改善或治愈这些疾病的一种很有前景的治疗方法。
因此，在新的和旧的免疫抑制药物中，TNF-α阻滞剂已经成为一种治疗合并炎症或免疫介导疾病的妊娠女性的有效手段。
近期，Alijotas-Reig等人的一项研究发现，TNF治疗既不会引起母亲大的不良反应，也不会引起胎儿大的不良反应。
事实上，胎儿畸形的发病率比预期小3%。
集落刺激因子(Colony stimulating factor,CSF)-1/M-CSF在妊娠中发挥重要作用。
CSF-1/M-CSF 的表达在妊娠期显著增加，血清和子宫中的浓度分别增加2倍和1000倍。
除了NK细胞，人类细胞滋养层、蜕膜间质细胞合胞体细胞、子宫内膜腺、胎盘的上皮和母亲细胞中也都检出了CSF家族成员。
CSF参与多种生殖功能，包括排卵、胚胎着床、胎盘生长和胚胎发育等。
在排卵期，CSF-3/G-CSF 通过吸引和活化白细胞来促进排卵。
在为了做体外受精而进行的高刺激后，卵丘细胞合成并分泌CSF-1/M-CSF，该合成高度依赖孕酮。
胚胎着床时，Th-2为主的环境适合建立和维持一种局部耐受的免疫环境，后者是成功着床的必需条件。
CSF-3/G-CSF驱动Th-2细胞增强IL-10表达，随后活化产生Th-2为主环境的信号通路。
例如，局部子宫产生CSF-3/G-CSF可能是通过产生IFNγ和IL-18来调节子宫NK细胞的细胞毒性。
子宫树突状细胞是活化T细胞应答的关键，从而介导母亲对胎儿（一半异基因）的免疫耐受。
如果没有GM-CSF，一种已知的DC调节剂，可能使妊娠开始时T细胞介导的免疫耐受受损。
这可能和DC特性改变，T细胞耐受调节异常（在不孕不育和流产中很明显）有关。
肠葡萄糖转运体钠-葡萄糖转运（SGLT）1的克隆已经有超过30年的历史，在生理学和医学研究方面已经有了多项进展。
SLC5基因编码葡萄糖和/或果糖(SGLT1, SGLT2, SGLT4和SGLT5)、肌醇（钠-肌醇辅助转运体1 [SMIT1] 和SMIT2)、短链脂肪酸(单羧酸钠转运体1 [SMCT1] 和SMCT2), 碘(NIS), 胆碱 (胆碱转运体1), 和生物素 (钠依赖性多维生素转运体)的辅助转运体。
SGLT1的SLC5A1基因编码有14个跨膜螺旋(TM[-1]1–TM13) 的72kDa蛋白。
人和鼠的子宫内膜都可以检测到SGLT1转录体，尤其是人类中黄体期的早期。
SGLT1基因和蛋白见于鼠的子宫内膜腺体和表面上皮细胞，Sglt1阴性鼠则没有。
SGLT1对鼠子宫组织有作用（葡萄糖诱导的短环路电流），但是对Sglt1阴性鼠无效。
Sglt1阴性鼠的子宫内膜糖原、排泄物量以及幼崽体重都低于野生型鼠。
类似的，与对照相比，RPL患者SGLT1基因和蛋白表达在着床窗显著较低。
因此，人类SGLT1缺陷在子宫内膜着床期的时候可能更容易出现早期妊娠失败、产科并发症和胎儿生长迟缓。
总的来说，这些结果提示，不推荐育龄期妇女使用SGLT抑制剂。
子宫内膜炎分为急性子宫内膜炎和慢性子宫内膜炎。
急性子宫内膜炎表现为中性粒细胞侵润进入子宫内膜上皮浅层、宫腔和腺体腔。
慢性子宫内膜炎的一个病理特征是浆细胞侵润进入子宫基底层。
子宫内膜炎是各种子宫内膜结构改变的结果，导致大量炎症细胞和炎症的产生，从而引起受精卵的着床，并最终导致流产。
Kitaya和Yasuo报道，8-28%RPL患者诊断有慢性子宫内膜炎。
但是慢性子宫内膜炎引起的RPL是可以治疗的，妊娠成功率和活胎率都非常高。
已治愈和未治愈慢性子宫内膜炎患者的妊娠率和活胎率分别为76.3% vs. 20% 和65.8% vs. 6.6%。
Metwally等人报道，肥胖或超重是影响子宫内膜蛋白（包括肝球蛋白、甲状腺转运蛋白和β球蛋白）表达的独立因素。
作为炎症标志物，肝球蛋白是胚胎外基质的重要组分，可能在囊胚着床中发挥作用。
多囊卵巢综合征（PCOS）是一种血浆雄激素水平增高的疾病，累及约5-10%的育龄期女性。
高雄激素导致流产率增加。
Ishikawa细胞分别使用高浓度的雄激素和生理浓度的雄激素治疗。
最终在高雄激素组中发现了8种上调的蛋白和10种下调的蛋白。
这些蛋白中有一种是周期素依赖激酶抑制剂2a，其表达水平下降引起Ishikawa细胞迁移、侵润、增殖以及罐球样粘附减少。
这些结果提示PCOS相关蛋白可能引起RPL。
黄体期缺陷（LPD）是指妊娠期无法维持孕酮在生理水平以保证正常的胚胎着床和生长。
孕酮是在短时间内以脉冲式分泌。
因此不可能设计试验来比较健康人和RPL患者血中孕酮水平的差异。
但是，Meresman等人发现RPL并LPD患者内膜活检标本中caspase3表达高于不合并LPD的患者。
胚胎滋养层细胞分泌人绒毛膜促性腺激素（hCG），后者在妊娠早期维持黄体功能，在胚胎着床和子宫内膜接受性上起到关键作用。
一项回顾性队列研究显示：一组45位妊娠女性做了135个监测周期但没有使用hCG支持，一组53位女性做了142个监测周期并单次注射中黄体hCG，前者流产率和受孕的时间较短。
维生素D是维持正常人体生理活性的必需物质。
它不止影响骨代谢，也调节细胞增殖、分化和凋亡。
维生素D表达在胎盘、蜕膜和卵巢，可能参与激素的合成和分泌，从而影响妊娠结局。
维生素D受体也表达于内膜间质细胞，并影响胚胎着床。
维生素D是一种新发现的影响妊娠的神经内分泌调节因子，参与低炎症反应。
维生素D参与炎症及维持女性染色体组稳定，引起了科学家们的
1,25(OH)2维生素D3(1,25[OH]2D3)是一种活化的维生素D，抑制CD4细胞的数量和功能，并诱导CD8细胞表达。
1,25(OH)2D3抑制Th1细胞的扩增，并抑制IFN-γ、IL-2和TNF-α的分泌。
与之相反，1,25(OH)2D3 会诱导Th2细胞分泌细胞因子，包括IL-4、IL-5、IL6、IL-9、IL-10和IL-13。
此外，1,25(OH)2D3 还会抑制Th17细胞分泌IL-6和IL-23，并促进T-reg的分化和增殖。
扩展因子Fox3活化T-reg细胞。
1,25(OH)2D3抑制DC细胞的成熟和刺激，从而抑制B细胞的增殖、浆细胞的分化以及免疫球蛋白的产生。
从而，母亲和胎儿接触面的异常免疫应答最终导致RPL（图2）。
归于miRNA家族的非编码RNA分子由21-24个核苷组成。
它们结合到靶信使RNA的互补序列中，促进mRNA降解或抑制翻译，对基因表达起负性调节作用。
超过1,500个miRNA靶向超过5,000个人类基因，可调节正常的妊娠。
Parveen和Agrawal发现RPL患者有miR-146aC>G (rs2910164), miR-149T>C (rs2292832), miR-196a2T>C (rs11614913), 和miR-499A>G (rs3746444)基因多态性。
miR-146a通过结合FAS mRNA来调节FAS表达，从而减少凋亡。
NF-κB调节miR- 146a水平增高，促进间质干细胞存活。
AKT 和E2F1基因都是miR-149的靶点，能够促进细胞生长和细胞周期的进展。
Jeon等人报道196a2T>C和miR- 499A>G 多态性可能参与RPL。
本综述从多个方面阐述了RPL的发病机制，如蛋白组学、DNA甲基化、基因突变、免疫应答、细胞因子、子宫内膜炎、内分泌、维生素D缺乏和miRNA等。
对于一些RPL患者，多次流产可能是因为一个单个因素引起的，而这个过程中各种因素参与了RPL的发病。
还有很多问题还没弄清楚，对RPL已知致病因素的深入研究能够为新的治疗方法带来灵感。
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